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通過(guò)測(cè)序癌細(xì)胞基因組，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞中大量的突變、缺失或復(fù)制的基因。尋覓新藥物靶點(diǎn)的研究人員可從這一無(wú)主寶藏中獲益，但目前及時(shí)測(cè)試它們幾乎是不可能的。

為了幫助加速這一進(jìn)程，麻省理工學(xué)院的研究人員近日開(kāi)發(fā)了新型的RNA傳遞納米粒，使得可在小鼠中快速篩查新的藥物靶點(diǎn)。在他們的*小鼠研究中，來(lái)自達(dá)納法癌癥研究所和博德研究所的研究人員證實(shí)這些靶向一種稱(chēng)作ID4蛋白的納米顆粒可以縮小卵巢腫瘤。

這一納米顆粒系統(tǒng)在線描述于8月15日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。麻省理工學(xué)院David H. Koch綜合癌癥研究所成員、健康科學(xué)與技術(shù)、電子工程和計(jì)算機(jī)科學(xué)教授Sangeeta Bhatia說(shuō)其能夠突破癌癥藥物開(kāi)發(fā)的重要瓶頸。

“我們所做的就是嘗試建立一個(gè)管道，你可以以基因組學(xué)中正在涌現(xiàn)的所有靶點(diǎn)作為開(kāi)始，你可以通過(guò)一種小鼠模型依序過(guò)濾它們以確定哪些是重要的。通過(guò)這樣做，你就能夠區(qū)分出你想在臨床上用RNAi靶向或是開(kāi)發(fā)藥物針對(duì)的目標(biāo)的優(yōu)先次序，”論文的資深作者Bhatia說(shuō)。

文章的另一位資深作者、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授William Hahn是阿喀琉斯計(jì)劃（Project Achilles）的負(fù)責(zé)人，該計(jì)劃旨在協(xié)同努力從來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的大量數(shù)據(jù)中鑒別出癌癥藥物的有前景的新靶點(diǎn)。

在這些有潛力的靶點(diǎn)中許多被認(rèn)為是“無(wú)藥可及”（ undruggable）的，這意味著這些蛋白質(zhì)沒(méi)有任何常規(guī)藥物能夠結(jié)合的口袋。新的納米顆粒傳遞可關(guān)閉一種特異基因的短鏈RNA，或可幫助科學(xué)家們追逐這些無(wú)藥可及的蛋白。

Hahn 說(shuō)：“如果我們能夠弄清楚如何在人類(lèi)中完成這一工作，將開(kāi)啟過(guò)去無(wú)法獲得的一類(lèi)全新的靶點(diǎn)。”

大量的靶點(diǎn)

通過(guò)阿喀琉斯計(jì)劃，Hahn和他的同事們一直在測(cè)試卵巢癌細(xì)胞中許多受到破壞的基因的功能。通過(guò)揭示這些對(duì)癌細(xì)胞存活至關(guān)重要的基因，這種方法將潛在靶點(diǎn)的名單縮小到了幾十個(gè)。

通常情況下，確定一個(gè)好的藥物靶點(diǎn)的下一步是遺傳工程操作一類(lèi)缺失（或過(guò)表達(dá)）考慮之中基因的小鼠，看看當(dāng)腫瘤形成時(shí)它們?nèi)绾巫龀龇磻?yīng)。然而，這通常需要兩到四年的時(shí)間。在腫瘤出現(xiàn)后簡(jiǎn)單的關(guān)閉這些基因?qū)⑹茄芯克鼈兊囊环N更快速的方法。

RNA干擾（RNAi）為此提供了一種有前景的途徑。在這一自然發(fā)生現(xiàn)象過(guò)程中，短鏈RNA結(jié)合到信使RNA（mRNA）上，mRNA負(fù)責(zé)將來(lái)自細(xì)胞核的蛋白質(zhì)構(gòu)建指令傳遞至細(xì)胞其余地方。一旦結(jié)合，mRNA分子遭到破壞，相應(yīng)的蛋白質(zhì)就不會(huì)生成。

在這些納米顆粒中，RNA鏈與蛋白質(zhì)混合進(jìn)一步幫助它們朝著它們的旅程向前進(jìn)：當(dāng)顆粒進(jìn)入細(xì)胞中，它們被包裹在稱(chēng)為內(nèi)涵體（endosome）的膜中。蛋白質(zhì)-RNA混合物能夠跨過(guò)內(nèi)涵體膜，使得顆粒進(jìn)入到細(xì)胞的主要區(qū)室，啟動(dòng)破壞mRNA.

在一項(xiàng)卵巢腫瘤小鼠研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)用RNAi納米顆粒治療消除了大部分的腫瘤。

研究人員現(xiàn)在正利用這些顆粒測(cè)試卵巢癌以及包括胰腺癌在內(nèi)的其他癌癥類(lèi)型的其他潛在靶點(diǎn)。他們也正在深入調(diào)查開(kāi)發(fā)ID4靶向顆粒作為亂猜治療的可能性。

自上世紀(jì)90年代末發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象以來(lái)，科學(xué)家們一直在尋求將RNAi當(dāng)做一種癌癥治療，然而在尋求途徑用這種治療安全有效地靶向腫瘤上遇到了一些困難，尤其是難于找到一種方法讓RNA穿透腫瘤。

Bhatia實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直致力于RNAi傳遞研究工作，與Hahn研究小組聯(lián)手旨在鑒別和測(cè)試新的藥物靶點(diǎn)。他們的目標(biāo)是創(chuàng)造一種“混合給藥”技術(shù)，使得研究人員能夠混合靶向特異基因的RNA傳遞顆粒，將它們注入小鼠體內(nèi)看看會(huì)發(fā)生什么。

縮小腫瘤

在他們的研究中，研究人員決定將焦點(diǎn)放在ID4蛋白上，因?yàn)樗诖蠹s三分之一的高等級(jí)卵巢腫瘤（侵襲性種類(lèi)）中過(guò)表達(dá)，但在其他癌癥類(lèi)型中卻沒(méi)有。這一基因編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，似乎與胚胎發(fā)育有關(guān)。它在生命早期被關(guān)閉，然后不知何故在卵巢腫瘤中被重新激活。

為了靶向ID4，Bhatia和她的學(xué)生設(shè)計(jì)了一種新型RNA傳遞納米顆粒。他們的顆?？梢园邢蚝痛┩改[瘤，這在此前的RNAi中從未達(dá)到。

在它們的表面，顆粒用一種短蛋白肽標(biāo)記使得它們能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。這些片段被存在于腫瘤細(xì)胞上的一種稱(chēng)為p32的蛋白所吸引。這一片段和許多相似的片段是由文章的作者之一、加州大學(xué)芭芭拉分校桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所教授Erkki Ruoslahti所發(fā)現(xiàn)。